Ghost of Yotei tiene lugar más de 300 años después de los eventos de Ghost of Tsushima (329, para ser exactos), lo que significa que el legendario samurái Jin Sakai falleció mucho antes de lo que sucede en la secuela. Es un detalle que no ha gustado a todo el mundo, pero así es.

Nos situamos en el año 1603, a principios del siglo XVII en Japón, durante el Shogunato Tokugawa (en el periodo Edo), que fue el último de los tres shogunatos del país. En aquel tiempo, los samuráis ocupaban los puestos de poder, pero las guerras del periodo Sengoku comenzaban a perder protagonismo.

La historia no solo pega un importante salto hacia el futuro, sino también espacial, ya que también cambiamos la isla de Tsushima por Ezo, lo que hoy conocemos como la isla japonesa de Hokkaido, la más norteña del país.